국내 연구팀이 의약품 등에 흔히 쓰는 '피리딘 화합물'을 손쉽게 바꿔 쓸 수 있는 합성법을 개발했다.
과학기술정보통신부는 IBS(기초과학연구원) 홍승우 분자활성 촉매반응 연구단 단장 직무대행(KAIST 화학과 교수) 연구팀이 새로운 '질소 원자 전위'(N-atom Transposition) 합성법을 개발했다고 밝혔다. 이번 연구는 국제 학술지 '네이처'에 18일 0시(한국시간) 게재됐다.
피리딘(Pyridine)은 탄소 원자 5개와 질소 원자 1개로 구성된 육각형 고리 구조의 물질이다. 의약품 등 다양한 화학물질의 기본 골격으로 활용된다. 피리딘은 같은 구성의 치환기가 붙어 있더라도, 질소와 치환기의 상대적인 위치에 따라 분자의 성질과 효과가 달라지는 특성이 있다. 치환기는 분자의 기본 골격에 붙어 분자의 성질에 영향을 주는 원자 또는 원자단을 말한다. 이 때문에 신약 개발에서는 질소의 위치 관계만 조금씩 다른 '이성질체'를 만들어 기능을 비교하는 과정이 필수적이다.
하지만 피리딘 고리에 붙은 치환기는 고정돼 있어 위치를 바꾸기 어렵다는 게 기존 인식이다. 이 때문에 원하는 배치의 이성질체를 얻으려면 각각에 맞는 출발 물질과 합성 경로를 설계해 처음부터 따로 만들어야 했다.
연구팀은 치환기를 하나씩 옮기는 대신, 기준점인 질소의 자리를 바꾸는 '역발상'을 떠올렸다. 치환기는 그대로 둔 채 질소의 위치를 바꿔, 질소를 기준으로 여러 치환기의 위치 관계를 한꺼번에 바꿨다. 외부의 질소 공급원으로부터 새로운 질소를 고리에 삽입한 뒤, 기존 질소를 제거하는 방법이다.
실험 결과, 질소를 교체하는 과정에서 기존 6 원자 고리가 일시적으로 7 원자 고리로 확장됐다가 다시 재배열됐다. 이어 질소의 위치가 달라진 새로운 피리딘이 형성됐다. 동위원소 추적 실험 결과, 새로 투입된 질소는 고리에 남고 기존 질소는 질소 기체(N2)로 배출된 것이 확인됐다.
아울러 치환기가 하나인 단순 구조부터 두 개 이상의 복잡한 구조, 화학적 성질이 각기 다른 여러 치환기를 가진 구조까지 질소의 위치를 자유롭게 변경하는 데 성공했다.
반응 조건을 최적화했을 때 이성질체 합성 수율은 88%에 달했다. 반응물의 양을 증량한 실험에서도 74%의 높은 수율을 유지했다. 이는 대량 생산에도 적용할 수 있다는 의미다.
홍승우 단장 직무대행은 "완성된 분자의 핵심 골격을 원자 수준에서 직접 편집해 물성과 약효 변화를 다각도로 탐색하고, 신약 후보 물질의 발굴 범위를 획기적으로 넓히는 데 기여할 것"이라고 전망했다.
김성수 과기정통부 연구개발정책실장은 "연구자들이 기존의 틀을 넘어 새로운 개념 창출과 미지의 영역 개척에 과감히 도전할 수 있도록 지속적으로 지원하겠다"고 했다.
